Patienten-Bibliothek / COPD

Die „Lungenflora“, das Lungenmikrobiom

Auszug aus: Patienten-Bibliothek / COPD 2015 III (in der PDF lesen)

Die Lunge ist steril“. So lautete ein Dogma (eine als absolut sicher geltende Definition), welches über Jahrzehnte gelehrt wurde, sich jedoch basierend auf den Erkenntnissen moderner Mikrobiomforschung als falsch erwiesen hat. Genau wie alle anderen Körperoberflächen des Menschen mikrobiell besiedelt sind, verfügt auch die Lunge über eine definierte Mikroflora, die sich in ihrer Zusammensetzung zwischen Gesunden und Menschen mit chronischen Lungenerkrankungen zum Teil deutlich unterscheidet.

Derzeit wird intensiv daran geforscht, inwiefern Veränderungen in der Zusammensetzung des Lungenmikrobioms lediglich eine Begleiterscheinung der Erkrankung sind oder ob diese sogenannte Dysbiose (qualitativ oder quantitativ von der Norm abweichende Bakterienflora) sogar im ursächlichen Zusammenhang mit der Pathogenese, also der Entstehung von Lungenerkrankungen stehen könnte.

Das Mikrobiom – wieviel Mensch sind wir eigentlich?
Das Mikrobiom definiert die Gemeinschaft aller in und auf uns lebenden Mikroorganismen und ihr Genom (Erbanlage). Während wir hier zumeist an Bakterien denken, beinhaltet das Mikrobiom neben diesen auch Viren, Pilze und Parasiten. Großangelegte Studien haben gezeigt, dass unsere Körperoberflächen mit bis zu 1000 verschiedenen Bakterienspezies mikrobiell besiedelt sind, wobei sich in jeder untersuchten Körperregion eine ganz eigene, dem jeweiligen Milieu angepasste Mikrobengemeinschaft ansiedelt. Das heißt, dass sich beispielsweise die Zusammensetzung der Bakterienflora in der sauerstoffreichen Lunge zum Teil deutlich von der im sauerstoffarmen Darm oder dem säurereichen Magen unterscheidet.

In ihrer Gesamtheit umfasst unser Mikrobiom etwa 100 Billionen Zellen und übertrifft somit die Anzahl unserer eigenen menschlichen Körperzellen mindestens um den Faktor 10! Die uns besiedelnden Mikroorganismen sind äußerst stoffwechselaktiv und eine ständig wachsende Zahl wissenschaftlicher Veröffentlichungen belegt eindrucksvoll, dass die Zusammensetzung des Mikrobioms einen direkten Einfluss auf die Entstehung metabolischer Erkrankungen (den Stoffwechsel betreffend) wie Adipositas und Diabetes, immunologisch bedingter Erkrankungen (das Immunsystem betreffend) wie chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Asthma und Allergien hat und sogar neurologische Funktionen und unser Verhalten beeinflussen kann.

Chronische Lungenerkrankungen und die Entstehung von Dysbiose
Erst 2011 wurde erstmals beschrieben, dass die Lunge gesunder Menschen mikrobiell besiedelt ist. Im Vergleich zu anderen Bereichen wie z. B. dem sehr dicht besiedelten Darm, ist die Lunge jedoch relativ dünn besiedelt und die Biomasse nimmt von den oberen zu den unteren Atemwegen ab.

Vergleichende Analysen zwischen gesunden Probanden und Menschen mit Lungenerkrankungen wie COPD oder Lungenfibrose haben ergeben, dass sich die Zusammensetzung des Mikrobioms in der Lunge gesunder Menschen deutlich von der kranker Menschen unterscheidet, darüber hinaus aber auch jede der o. g. Lungenerkrankungen ein ganz spezifisches eigenes Mikrobiom aufweist. Chronische Lungenerkrankungen sind also assoziiert mit einer deutlichen Verschiebung in der Zusammensetzung des Lungenmikrobioms, welches auf eine aktive Selektion der Mikroorganismen in der kranken Lunge hindeutet.

Zu den Faktoren, die das Mikromilieu in der Lunge und damit die Lebensbedingungen für die dort ansässigen Mikroorganismen beeinflussen, gehört zum einen die Erkrankung selber, die z. B. durch die Verringerung der Sauerstoffaustauschfläche in den Lungenbläschen bedingt durch Emphyseme zu einer Abnahme des Sauerstoffgehaltes und somit zu einer für die Lunge untypischen Vermehrung von sauerstoffmeidenden Bakterien führt. Gleichermaßen können unter anderem vermehrte Schleimbildung und die chronische Entzündung selber zu einer Anreicherung von Nährstoffen führen, die Bakterien, die in der gesunden Lunge schlechte Wachstumsbedingungen vorfinden würden, einen Wachstumsvorteil verschaffen, so dass diese sich in der kranken Lunge stark vermehren können.

Zum anderen können aber auch therapeutische Maßnahmen wie z. B. die Sauerstofftherapie und der Einsatz inhalativer Kortikosteroide oder Antibiotika massiven Einfluss auf die Zusammensetzung des Lungenmikrobioms nehmen. Entsprechend ist davon auszugehen, dass sowohl Faktoren der Erkrankung selber, als auch externe Faktoren, die im Zusammenhang mit der Therapie der jeweiligen Lungenerkrankung stehen, insgesamt dazu führen, dass sich mit Voranschreiten der Erkrankung eine mikrobielle Dysbiose in der kranken Lunge eindeutig zu erkennen ist.

Dysbiose, akute Exazerbation und die Rolle des Lungenmikrobioms bei der Entstehung chronischer
Lungenerkrankungen
Akute Exazerbationen (Verschlimmerungen) bei Patienten mit COPD tragen maßgeblich zur
Verschlechterung der Lebensqualität bei und beeinflussen die Prognose der Erkrankung negativ. Die Tatsache, dass im Sputum (Auswurf) akut exazerbierter Patienten regelmäßig bestimmte Erreger bakterieller und viraler Atemwegsinfektionen nachgewiesen werden, legt nahe, dass die akute Verschlechterung der Erkrankung oftmals durch eine Infektion ausgelöst wird.

Analysen des Lungenmikrobioms von COPD-Patienten haben gezeigt, dass dieses im Vergleich zu Gesunden bereits deutlich verändert ist und auch vermehrt Bakterien aufweist, die im Allgemeinen als Krankheitserreger gelten.

Vor diesem Hintergrund wird derzeit als eine weitere mögliche Ursache akuter Exazerbation eine Verstärkung bereits bestehender Dysbiose in der Lunge diskutiert. Durch einen externen Auslöser – z. B. durch eine Virusinfektion – wird die chronische Entzündung in der Lunge neu angefacht, dadurch kommt es zu weiteren Veränderungen im lokalen Mikromilieu und damit zu Veränderungen der Wachstumsbedingungen für Bakterien in der ohnehin schon dysbiotischen Lunge.

Durch diesen sogenannten „Dysbiose-Entzündungs-Kreislauf“ kann es innerhalb kurzer Zeit zu einem sprunghaften Anstieg bestimmter Mikroorganismen in der kranken Lunge kommen, die ihrerseits die Entzündung weiter anfachen. Tatsächlich wurde dieses Szenario im Rahmen einer Studie an COPD Patienten belegt, die gezielt mit Rhinoviren infiziert wurden.

Diese Schnupfenviren verursachen in gesunden Menschen harmlose Erkältungssymptome, bei COPD Patienten lösen sie jedoch eine akute Exazerbation der Erkrankung aus.

Zwei Wochen nach der gezielten Virusinfektion konnten im Sputum der exazerbierten COPD Patienten vermehrt Haemophilus influenzae Bakterien nachgewiesen werden. Interessanterweise hat man diese Bakterien bereits früher regelmäßig im Sputum von COPD Patienten mit akuter Exazerbation gefunden, weshalb man davon ausging, dass eine akute Infektion mit diesen Bakterien der Auslöser der Exazerbation sei. Die oben beschriebene kontrollierte Rhinovirus-Infektionsstudie belegt jedoch, dass es durch die Virusinfektion zu einer starken Vermehrung von Haemophilus influenzae kommt, die bereits zuvor die kranke Lunge besiedelten und die sich nun bedingt durch die Virusinfektion, der eine akute Entzündung und somit veränderte Wachstumsbedingungen in der Lunge folgen, stark vermehren können.

Folge ist eine weitere Manifestation der Dysbiose, die vermutlich auch im ursächlichen Zusammenhang mit der nachhaltigen Verschlechterung der Krankheitsprognose nach einer Exazerbation steht.

Eine sehr aktuelle Studie legt darüber hinaus sogar die Vermutung nahe, dass das Lungenmikrobiom selber
unter bestimmten Umständen zur Entstehung des Lungenemphysems beitragen kann. So entwickeln Mäuse, die Aufgrund eines Gendefekts einen Verlust des sekretorischen Immunglobulin A in den Atemwegen aufweisen und folglich eine gestörte immunologische Barriere in der Lunge haben, mit zunehmenden Alter spontan ein Lungenemphysem, wobei dieser Krankheitsprozess abhängig ist von der Anwesenheit mikrobieller Besiedelung der Lunge. Immunglobuline A (abgekürzt IgA) sind Eiweiße, die zum Immunsystem des Körpers gehören. IgA kommen sowohl im Blut als auch in den Schleimhautsekreten vor. Sie bilden an den Schleimhäuten eine Schutzbarriere gegen Krankheitserreger. Interessanterweise leiden auch Patienten mit fortgeschrittener COPD durch die krankheitsbedingten Gewebeveränderungen unter einem zunehmenden Verlust des sekretorischen Immunglobulins A in der Lunge. Entsprechend liegt die Vermutung nahe, dass diese krankheitsassoziierte Barrierestörung zum einen dazu führt, dass Bakterien direkt mit der Lungenschleimhaut in Kontakt treten und somit Entzündungsreaktionen auslösen können und zum anderen direkt zur Entstehung eines „pathologischen“, d. h. krankhaften Mikrobioms beitragen könnte.

Ob und inwieweit das Lungenmikrobiom an der Pathogenese chronischer Lungenerkrankungen im Menschen tatsächlich eine übergeordnete Rolle spielt, müssen zukünftige Untersuchungen zeigen. Sollte sich das aber tatsächlich bewahrheiten, würde dieses sicherlich einen direkten Einfluss auf die Entwicklung zukünftiger Therapien haben.

 

Professor Dr. rer. nat. Dunja Bruder

AG Infektionsimmunologie Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene Otto-von-Guericke-Universität, Magdeburg und AG Immunregulation Helmholtz-Zentrum für Infekt ionsforschung, Braunschweig

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